Основан на месте мансийского поселения Неромкарр в 1598 году как острог (назван городом) в связи с открытием Бабиновской дороги - нового, более короткого пути в Сибирь по реке Тура. Важный транзитный пункт в торговле Европейской России с Сибирью (до 2-й половины XVIII века; с 1601 года в Верхотурье действовала таможня, проезд в Сибирь другим путём был воспрещён) и в заселении Зауралья. Сильно опустошён пожарами в 1674 и 1738 году. Развитие города замедлилось с отменой таможенных сборов и закрытием в 1763 году Верхотурского тракта. В 1708 году в составе Сибирской губернии, после 1764 года в составе Тобольской губернии, с 1781 года в составе Пермского наместничества (затем губернии). В Верхотурье развивались промыслы: бочарный, хмелевой, кожевенный, охотничий. В конце XIX - начале XX веков Верхотурье крупный религиозный центр; здесь в Никольском мужском монастыре (основан в 1604 году; ныне действующий) находились мощи святого Симеона Праведного, верхотурского чудотворца, к которым стекалось множество паломников из отдалённых мест России. В 1926 году Верхотурье переорганизовано в сельское поселение; в 1947 году повторно утверждено городом.
В современном Верхотурье действует лесохимический завод (производство канифоли, скипидара, флотационного масла), завод по производству коньков, маслозавод. Работает Историко-краеведческий музей. Близ Верхотурья функционирует Верхотурская гидроэлектростанция, в районе ведутся лесозаготовки.
Ядро города было образовано кремлём, место для которого выбрано в 1597 году на скалистом утёсе. Пересечённая местность левобережья обусловила 4-частную структуру города, сохранённую в генеральном плане 1780-х годов: последовательно по излучине реки и Сибирскому тракту расположены Ямская слобода (1600), на мысу между речками Калачиком и Свиягой - мужской Никольский монастырь (1604), далее - кремль (сохранились боевые ворота с порталами, 1700-1713) с Троицкой церковью (1598), за крепостными стенами и речкой Дернейка раположен женский Покровский монастырь (1621). Главные высотные ориентиры в центре города: 5-главый Троицкий собор с многоярусной, сложной по силуэту колокольней (1703-1704); Спасо-Воскресенская церковь (1786) - к югу от собора, на площади; масштабный 8-главый Крестовоздвиженский собор Никольского монастыря (1905-1913) с северным приделом святого Симеона Верхотурского. Прибрежная панорама города замыкалась с востока ансамблем Покровского монастыря с небольшой Покровской церковью (1744-1753). На восточной окраине Верхотурья, за бывшим городским валом расположена Успенская церковь на кладбище (1815), с колокольней над входом.
В застройке Верхотурья, остававшейся в XIX веке почти исключительно деревянной, немногие каменные гражданские здания сосредоточены на городской площади перед Троицким собором (ныне сквер): воеводский дом и воеводская канцелярия, приказная изба, казённые амбары (все - начало XVIII века, частично сохранились), тюрьма. К памятникам общественной и жилой архитектуры относятся госпиталь и дом Юшкова (конец XVIII - 1-я половина XIX веков), деревянный «Дом для приёма знатных гостей» (1916, ныне музей), выстроенный по заказу Г.Е. Распутина возле западной стены Никольского монастыря.
В 60 километрах от Верхотурья, вниз по реке Тура, в селе Меркушино, торговом, судостроительном и религиозном центре края в XVIII - начале XX веков располагалась церковь святого Симеона Верхотурского (1887, полуразрушена), построенная на месте часовни над местом первоначальное захоронения святого (сохранившаяся часть бывшего крупного церковно-паркового ансамбля).
Население: 3 200 (1897), 9 000 (1979), 9 000 (1992).